Mekanisme for apoptoseprocessen

Processen med apoptose kan groft opdeles i følgende faser:

Modtagelse af apoptosesignal → interaktion mellem apoptoseregulerende molekyler → aktivering af proteolytisk enzym (Caspase) → går ind i en kontinuerlig reaktionsproces

Opstartsfase

Indledningen af ​​apoptose er åbningen eller lukningen af ​​en række kontrolkontakter i cellen, efter at cellen føler den tilsvarende signalstimulus. Forskellige eksterne faktorer starter apoptose på forskellige måder, hvilket resulterer i forskellig signaltransduktion. Objektivt set er forståelsen af ​​signaltransmissionssystemet i processen med celleapoptose stadig ufuldstændig. De mere klare veje er:

1) Membranreceptorvej for celleapoptose: forskellige eksterne faktorer er initiatorer af celleapoptose. De kan transmittere apoptosesignaler gennem forskellige signaltransduktionssystemer og forårsage celleapoptose. Lad os tage Fas FasL som et eksempel:

Fas er et transmembranprotein, som tilhører tumornekrosefaktorreceptor-superfamilien. Det kan starte apoptosesignaltransduktionen og forårsage celleapoptose ved binding med FasL. Dens aktivering omfatter en række trin: Først inducerer liganden trimeriseringen af ​​receptoren og danner derefter et apoptose-inducerende kompleks på cellemembranen, som inkluderer det Fas-relaterede protein FADD med dødsdomænet. Fas, også kendt som CD95, er et receptormolekyle sammensat af 325 aminosyrer. Når først Fas binder til liganden FasL, kan den initiere dødelig signaltransduktion gennem Fas-molekyler, hvilket til sidst forårsager en række karakteristiske ændringer i celler og celledød. Som et universelt udtrykt receptormolekyle kan Fas optræde på overfladen af ​​mange slags celler, men ekspressionen af ​​FasL har sine egne karakteristika. Det optræder normalt kun i aktiverede T-celler og NK-celler. Derfor kan aktiverede dræberimmunceller mest effektivt dræbe målceller gennem apoptose. Det intracellulære segment af Fas-molekylet har et særligt dødsdomæne (DD). Efter kombinationen af ​​den trimere Fas og FasL klynges dødsdomænerne af de tre Fas-molekyler, hvilket tiltrækker et andet protein FADD med det samme dødsdomæne i cytoplasmaet. FADD er et connexin i dødssignaltransskription, som består af to dele: C-terminalen (DD-domæne) og N-terminalen (DED). DD-domænet er ansvarligt for binding med DD-domænet på det intracellulære segment af Fas-molekylet. Proteinet forbinder derefter en anden efterfølgende komponent med DED'en med DED'en, hvilket får N-segmentet DED til øjeblikkeligt at krydsbinde med det inaktive caspase 8-zymogen, hvilket polymeriserer flere caspase 8-molekyler. Caspase 8-molekylet omdannes derefter fra et enkeltkædet zymogen til et aktivt dobbeltkædet protein, hvilket forårsager en efterfølgende kaskadereaktion, nemlig caspaser. Sidstnævnte aktiveres som et zymogen, hvilket forårsager den følgende kaskadereaktion. Apoptose opstår. Derfor ligner apoptosevejen induceret af TNF denne

2) Biokemiske veje for cytochrom C-frigivelse og Caspases-aktivering

Mitokondrier er kontrolcentret for cellelivsaktiviteter. De er ikke kun centrum for cellens respiratoriske kæde og oxidativ phosphorylering, men også centrum for celleapoptoseregulering. Resultaterne viste, at frigivelsen af ​​cytokrom C fra mitokondrier var nøgletrinet i apoptose. Cytokrom C, der frigives til cytoplasmaet, kan kombineres med apoptose-relateret faktor 1 (Apaf-1) i nærvær af dATP for at danne en polymer og fremme caspase-9 til at kombinere med det for at danne apoptotiske legemer. Caspase-9 er aktiveret, og aktiveret caspase-9 kan aktivere andre caspaser, såsom caspase-3, for at inducere apoptose. Derudover frigiver mitokondrier også apoptose-inducerende faktorer, såsom AIF, som deltager i aktiveringen af ​​caspase. Det kan ses, at de relevante komponenter i apoptotiske legemer findes i forskellige dele af normale celler. Apoptosefremmende faktorer kan inducere frigivelsen af ​​cytochrom C og dannelsen af ​​apoptotiske legemer. Det er klart, at reguleringen af ​​cytochrom C-frigivelse fra mitokondrier er et nøglespørgsmål i studiet af den molekylære mekanisme for apoptose. De fleste apoptosestimulerende faktorer aktiverer apoptosevejen gennem mitokondrier. Det menes, at cytochrom C også frigives fra mitokondrier gennem receptormedieret apoptose. For eksempel, i de celler, der reagerer på Fas, indeholder en type 1-celle (type 1) nok caspase 8, som kan aktiveres af dødsreceptoren til at forårsage apoptose. Overekspression af Bcl-2 i disse celler hæmmer ikke Fas-induceret apoptose. I en anden slags celler (type2 2), såsom hepatocytter, kan aktiveringen af ​​caspase 8 medieret af Fas-receptoren ikke nå et meget højt niveau. Derfor skal det apoptotiske signal i sådanne celler amplificeres af den apoptotiske mitokondrielle vej, og Bid, et Bcl-2-familieprotein, der kun indeholder BH3-domænet, er budbringeren, der transmitterer det apoptotiske signal fra cystolyseenzym 8 til mitokondrier. .